RESUMEN

Se abordó la obesidad como un problema de salud mundial que representa una compleja interacción de factores genéticos, ambientales y de estilo de vida. Aunque raras, el estudio de los síndromes genéticos de obesidad proporciona datos sobre los mecanismos que regulan el depósito de grasa a través de la ingesta de alimentos, el gasto energético y el almacenamiento de calorías y herramientas para el diseño de estrategias terapéuticas para el tratamiento de las manifestaciones más frecuentes de obesidad poligénica. Se presentan las formas más comunes de obesidad sindrómica.

PALABRAS CLAVES: GENÉTICA HUMANA, OBESIDAD SINDRÓMICA.

ABSTRACT

Obesity is a world health problem, which is related with envioronmental genetic factors and way of life.The study of obesity genetic syndrome do not show data on fat regulator mechanism through intake, energy output and calorie storage for therapeutic strategies for the treatrment of most frequent manifestations of polygenetic obesity. In this paper the most common syndromic obesity types are shown.

KEY WORDS: HUMAN GENETICS, SYNDROMIC OBESITY.

INTRODUCCIÓN

La obesidad es una condición patológica común en el ser humano, que se ha incrementado hasta convertirse en una pandemia de consecuencias nefastas para la salud (Rodríguez, 2003). El incremento del peso corporal aumenta el riesgo de mortalidad y mortalidad por diferentes causas como la cardiopatía isquémica, la diabetes mellitus tipo 2 (DM-2), la hipertensión arterial (HTA), el síndrome metabólico (SM), trombosis cerebral, cáncer de colon, de mama y de endometrio, cálculos biliares, osteoartritis y apnea obstructiva del sueño, además de disminuir la fertilidad (Ramlau-Hansem, 2007; Power, 2007).
La obesidad sindrómica se caracteriza por una severa obesidad más un amplio rango de características fenotípicas, cuyas manifestaciones clínicas están bien definidas en oposición a sus bases genéticas menos conocidas, ya sean autonómicas o vinculadas a X (Papoutsakis, 2007). Aunque la obesidad sindrómica y monogénica comprende un pequeño porcentaje de los casos, su estudio y caracterización genética es muy importante para la comprensión de las rutas biológicas básicas de la obesidad y para el diseño de protocolos de tratamiento dirigidos a los mecanismos como es el caso de la deficiencia congénita de leptina tratada exitosamente con la administración de la hormona (O´Rahilly, 2006).

MATERIALES Y MÉTODOS

Para la revisión bibliográfica se empleó la bases de datos EBSCOhost Web - Bases de Datos Médicas en Texto Completo del Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas de Cuba. Con los descriptores genes y syndromic obesity se obtuvieron 12 citas del tema publicadas en los últimos 5 años en las bases de datos siguientes: Academic Search Premier, MEDLINE with Full Text, Health Business FullTEXT, Nursing & Allied Health Collection: Comprehensive, SPORT Discus with Full Text. Se obtuvieron en MedicLatina con los descriptores obesidad y genes 227 referencias a texto completo. En la revisión se incluyeron artículos de reconocido prestigio internacional del Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas y su red provincial.

RESULTADOS DEL TRABAJO:

En la tabla 1 se resumen las formas más comunes de obesidad sindrómica, que serán tratadas en este artículo.

Síndrome de Prader–Willi

El síndrome de Prader–Willi (PWS) es la más frecuente obesidad sindrómica, con una incidencia aproximada de 1 entre 15 000–25 000 nacidos vivos (Delrue, 2004). Se caracteriza por hiperfagia, obesidad, hipotonía muscular, dificultades de aprendizaje e hipogonadismo hipotalámico (Bueno, 2004). En estos pacientes hay una notable elevación de la leptina plasmática, así como una moderada deficiencia en la secreción de la hormona de crecimiento (GH), corregible parcialmente con terapia hormonal; también los valores de ghrelina están muy altos con respecto a otros tipos de obesidad. El péptido ghrelina incrementa la ingesta de alimentos mediante vías centrales y periféricas. En la periferia, la ghrelina se secreta principalmente por el estómago e incrementa el apetito por aferencias vagales, que influyen indirectamente en la actividad del tallo cerebral y los núcleos hipotalámicos.
El gasto energético total de los sujetos con PWS fue un 47 % más bajo que sus contrapartes obesos. La actividad física se redujo y se asoció con una reducida tasa metabólica en reposo (Chung, 2005). Además de las anormalidades endocrinas, se producen dismorfismos específicos como fisuras palpebrales, manos y pies pequeños y membranas mucosas secas. Los individuos con PWS de forma característica muestran retraso mental acompañado de conductas rituales y obsesivas compulsivas y una incidencia elevada de psicosis.
Genéticamente, el PWS puede tener algunas etiologías, pero casi siempre presenta pérdida de la expresión de los genes transmitidos paternalmente en 15q11–13. El 75 % de los casos se produce por delecciones paternas del gen, el 22 % por disomía uniparental materna causada por la presencia de dos copias maternas de los cromosomas 15 sin el alelo de origen paterno y el resto por otras causas. Esta situación parece deberse a una trisomía 15 embriológica precoz (2 cromosomas 15 maternos y uno paterno), seguido de pérdida del cromosoma paterno a través del rescate de trisomía. Un 5% adicional de sujetos con PWS tienen una translocación u otra anormalidad estructural que involucra el cromosoma 15 (10).
El PWS es causado por ausencia del segmento 11-13 del brazo largo del cromosoma 15 derivado paternamente. En el 70-80% de los casos PWS, la región se pierde por delección. Ciertos genes de esta región se suprimen normalmente en el cromosoma materno, así para que ocurra un desarrollo normal, se deben expresar en el cromosoma paterno. El fenotipo PWS surge cuando estos genes paternos están ausentes o trastornados. Cuando este mismo segmento se pierde del cromosoma 15 derivado de la madre, se produce una enfermedad completamente diferente, el síndrome de Angelman. Este patrón de herencia cuando la expresión de un gen depende de si es heredado de la madre o del padre, se llama imprentación genómica, cuyo mecanismo es incierto, aunque probablemente involucre la metilación del ADN.
Algunos genes se han identificado en la región PWS/Síndrome de Angelman. El gen mejor caracterizado es de la ribonucleoproteína N pequeña nuclear (small nuclear ribonucleoprotein N-SNRPN), cuya disrupción puede ser significativa en el fenotipo PWS. Este gen codifica una proteína asociada al ribosoma que funciona en el control genético, se expresa sólo del cromosoma derivado del padre. Su expresión es mayor en el corazón y en todas las áreas del cerebro, aunque niveles detectables se encuentran en la mayoría de los tejidos (Chen, 2007).
Otros genes imprentados con funciones desconocidas, identificados en la región PWS/síndrome de Angelman incluyen un gen dactilar zinc MKRN3 (previamente ZNF127) y un gen no codificante IPW. También localizado en la región de deleción PWS es el gen NDN (human needin gene-NDN), un gen materno, involucrado probablemente en el control del ciclo celular y la apoptosis, ausente en el cerebro y fibroblastos de pacientes con PWS, en contraste con su expresión normal en individuos no afectados y con síndrome de Angelman. En el gen NDN homólogo de ratón, la expresión del ARN mensajero es mayor en el hipotálamo, principal lugar de probable patología de PWS. En el síndrome de Angelman (AS) ocurre lo contrario; en la mayoría de estos pacientes se pierde la misma pieza del cromosoma 15, pero heredado de la madre. Estos niños tienen diferentes síntomas como severo retraso mental, convulsiones, patrones de marchas inusuales y de sueño y se calcula que presenta la misma incidencia que PWS. El AS se caracteriza por 3 rasgos cardinales: (1) retraso del desarrollo con severo trastorno del habla; (2) trastornos del movimiento; y (3) un efecto de felicidad con inapropiada risa. Esta condición es causada por la pérdida de expresión materna de UBE3A, localizado en la región 15q11-q13, resultado de una gran delección (70%; clase I), disomía uniparental paterna (2%; clase II), un defecto imprinting (4%; clase III), o mutaciones intragénicas (5–10%; clase IV) (Delrue, 2004).

Síndrome de Bardet–Biedl

El síndrome de Bardet–Biedl (BBS) es un trastorno raro que exhibe una significativa heterogeneidad genética y clínica. Aunque se consideró de transmisión recesiva, se ha demostrado un modo oligogénico de transmisión. Este trastorno no es frecuente en poblaciones caucasianas, con una prevalencia estimada de 1: 140 000–160 000 nacidos vivos en Norteamérica y Europa, con mayor incidencia en algunas poblaciones como Kuwait (Sørensen, 2001). El BBS se asocia con una progresiva distrofia de conos y bastones de la retina, polidactilia postaxial (extra digital), quistes renales y enfermedad renal progresiva, dislexia, dificultades del aprendizaje, hipogonadismo primario, baja estatura, DM-2 y en ocasiones cardiopatía (Chung, 2005). Alrededor de la mitad de estos pacientes presentan obesidad progresiva de la infancia con una reducción de la actividad física. Los portadores obligados de BBS también presentan una incidencia mayor de obesidad sin otros signos clínicos de la enfermedad.
Antes del descubrimiento de los genes subyacentes, se pensaba que las bases genéticas de BBS eran la clásica autosómica recesiva (1). La enfermedad se segrega tanto en herencia autosómica recesiva como digénica, en la que 3 o más alelos interactúan en la penetrancia de BBS o para modificar la severidad o edad de inicio de las manifestaciones clínicas (1). Con excepción de BBS8, recientemente identificada, todas las formas de BBS se asocian a herencia tri o tetraalélica. Doce genes se asocian a BBS: BBS1, BBS2, ARL6/BBS3, BBS4, BBS5, MKKS/BBS6, BBS7, TTC8/BBS8, B1/BBS9, BBS10, TRIM32/BBS11 y BBS12. BBS1 es el gen más frecuente en BBS y representa del 20-25 % de todos los casos (tabla 2). En el 20-30% de las personas con BBS no se han identificado mutaciones en ninguno de los 12 genes conocidos; por tanto, es posible la implicación de genes no identificados.
Es posible que se produzca una disfunción del cuerpo basal de las células ciliadas como mecanismo patogénico de BBS. Las anormalidades del desarrollo cerebral producidas por el cuerpo basal aberrante favorecerían las dificultades de aprendizaje, los problemas de la conducta y la hiperfagia de estos pacientes. Los defectos del transporte de proteínas a través de los cilios conectantes con los fotorreceptores pueden causar distrofia retiniana.
El BBS se caracteriza por 6 rasgos cardinales, la expresión de los cuales muestra alta variabilidad intra e interfamiliar: distrofia de conos y bastones, polidactilia post-axial, dificultades para el aprendizaje, hipogonadismo en varones, anomalías renales y obesidad. La retinopatía que afecta a los conos y los bastones, es el más consistente rasgo de BBS, presente en casi todos los pacientes. Aunque la retina de los jóvenes con BBS con frecuencia es normal en la fundoscopia, el electrorretinograma (ERG) puede detectar cambios tan precoces como en el primer mes de vida. Por tanto, el diagnóstico de BBS es improbable en niños de 5 o más años de edad con ERG normales. En varones, el hipogonadismo también es casi universal, en contraste con las dificultades del aprendizaje, la polidactilia, y las anomalías del riñón que son menos frecuentes.
Estos pacientes requieren programas de educación visual para sus trastornos visuales. La obesidad se trata con dieta, ejercicios y terapias conductuales; la hipercolesterolemia, HTA, las anormalidades renales y la diabetes como en la población general. Las diferentes malformaciones congénitas se pueden atender con cirugía. La terapia hormonal de reemplazo corrige el hipogonadismo.

Síndrome de Alström

Es un síndrome raro autosómico recesivo genéticamente homogéneo, caracterizado por una obesidad del tronco asociada a hiperfagia, que habitualmente comienza el primer año de vida y continua si no se impone una restricción calórica. Otras manifestaciones del trastorno son la baja estatura, la acantosis nigricans, la hiperinsulinemia no proporcional al grado de adiposidad y por último DM-2. También produce retinopatía con degeneración de conos y bastones con ceguera, progresiva pérdida de audición y nefropatía crónica durante la segunda-tercera década de vida, que origina insuficiencia renal, la causa más común de muerte. Las manifestaciones más variables son la cardiomiopatía dilatada, la disfunción hepática secundaria a fibrosis, hipotiroidismo, deficiencia de GH, insuficiencia gonadal primaria, reducción de la fertilidad, un retraso en el desarrollo psicomotor y en ocasiones retraso mental. A diferencia de BBS, este síndrome no se relaciona con la polidactilia (Clément, 2006).
Los signos más precoces, presentes antes del año de edad, son el nistagmo y la fotofobia. En este estado, se puede notar el patrón típico de degeneración de conos de retina, seguido de la degeneración de bastones. También se observa una ganancia de peso durante el primer año de vida que lleva a obesidad y a la resistencia a la insulina (RI). En la adolescencia el IMC tiende a disminuir, pero persiste la RI. Se observa un incremento de crecimiento durante la infancia, pero la estatura final se sitúa en el rango promedio bajo.
El gen defectuoso en este síndrome, ALMS1, recientemente identificado por dos grupos, se expresa ubicuamente a bajos niveles y el transcrito ALMS1 de 12.9 Kb codifica una proteína de 4169 aminoácidos con función desconocida. La disrupción genética se debe a una translocación balanceada de 2p13 y por pequeños números de mutaciones sin sentido y de marco de lectura. El gen novel ALMS1 no comparte secuencias significativas con otros genes, contiene 23 exones.
No existe ningún tratamiento específico para este síndrome, pero el tratamiento para síntomas específicos puede abarcar: medicamentos para la diabetes, audífonos, medicamentos para el corazón y el reemplazo de hormona tiroidea.

Síndrome de Cohen

Este síndrome es una condición autosómica recesiva rara, frecuente en los finlandeses, con un cuadro clínico variable, se describió por primera vez por Cohen en 1973. Se caracteriza por una obesidad del tronco, extremidades delgadas y corta estatura. El síndrome de Cohen se asocia con hipotonía, demora global del desarrollo no progresivo, retraso mental, pubertad retrasada, microcefalia, rasgos faciales característicos, hipotonía, laxitud de las articulaciones, neutropenia intermitente y miopía progresiva, frecuentemente asociada con distrofia retinocoroidea. El fenotipo pleoitrópico combinado con insuficientes datos clínicos, con frecuencia ha llevado a errores diagnósticos y confusión en la literatura.
Este síndrome es causado por mutaciones en COH1, un gen en el cromosoma 8q22, ampliamente expresado, cuya función no está clara. COH1 comprende varias formas y contiene hasta 62 exones que codifican una proteína de 4022 aminoácidos, con un probable papel en el procesamiento y en transporte de proteínas mediado por vesículas (Hennies, 2004). Detallados estudios de secuencia de este producto de gen han identificado su similitud con VPS13P. El gen VPS13B se expresa ampliamente y codifica una proteína transmembranal con un dominio estructural complejo. La homología a las proteínas VPS13 de Saccharomyces cerevisiae, sugiere que está involucrada en el transporte de proteínas en la célula. No se conocen las proteínas diana afectadas por las mutaciones de VPS13B, ni su relación con la obesidad.

Síndrome de Borjeson–Forssman–Lehmann

El síndrome Borjeson-Forssman-Lehmann (BFLS) se produce por mutaciones en el gen PHF6 localizado en Xq26 (Vallee, 2004). Esta rara condición dominante vinculada a X se asocia con obesidad del tronco en la niñez, baja estatura y ginecomastia. Los niños generalmente presentan hipotonía, dificultades para la alimentación, grandes orejas y genitales pequeños, similar a los lactantes con PWS, con la excepción de las grandes orejas. Cuando se hacen mayores muestran retraso mental, microcefalia, epilepsia, dedos con articulaciones interfaríngeas laxas, dedos cortos, ginecomastia en la adolescencia, y rasgos faciales burdos con ojos profundos. Se ha descrito hipopituitarismo e hipoplasia del nervio óptico en hermanos con BFLS, lo que sugiere un defecto de desarrollo de la línea media que podría tener un efecto potencial sobre los núcleos hipotalámicos involucrados en el balance de energía.

Las portadoras femeninas no presentan el fenotipo clínico como resultado de una inactivación completa de X, con fenotipos más atenuados que los varones. El gen defectuoso en el syndrome de Borjeson–Forssman–Lehmann se expresa ampliamente: PHF6 (plant homeodomain-like finger) y codifica una proteína con dos dominios zinc finger que se acumula en el nucléolo y podría tener algún papel en la transcripción (1). No se han identificado las dianas moleculares de PHF6, igual que las bases metabólicas de la obesidad en el pequeño número de sujetos afectados (Chung, 2005).

Después de la identificación del gen PHF6 (Xq26–27) como causa de BFLS, Turner y colaboradores demostraron que el fenotipo podría ser más ligero o amplio que lo originalmente apreciado.

Osteodistrofia hereditaria de Albright

La osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO) o síndrome de deleción de 2q37, presenta obesidad, baja estatura, osificación subcutánea, trastornos cognitivos y bradidactilia con acortamiento de la falange distal del pulgar y del 3-5 metacarpiano. La obesidad es frecuente en los primeros años de vida, mientras las dificultades de aprendizaje o el moderado RM se presentan en menos del 50 % de los casos. La prevalencia se desconoce y es probable un subregistro de casos por las dificultades diagnósticas.

AHO se produce por una mutación heterocigótica inactivante en el gen que codifica para la subunidad alfa de la proteína Gs (GNAS1), la que está involucrada en la transducción de señales extracelulares vía los receptores de 7 dominios transmembranales. Además del fenotipo AHO, los pacientes que heredan mutaciones de sus madres desarrollan resistencia a algunas hormonas que estimulan la actividad de GS en sus tejidos diana, una condición referida como pseudohipoparatiroidismo tipo 1a (PHP1a). En contraste, los pacientes con herencia de mutaciones de sus padres sólo demuestran el fenotipo AHO sin resistencia hormonal (pseudopseudohipoparatiroidismo-PPHP).

Aunque GNAS1 muestra una expresión bialélica en la mayoría de los tejidos, se expresa primariamente del alelo materno en algunos tejidos diana como los túbulos renales y el tiroides, los cuales involucran a PHP1a. La estimulación ß-Adrenérgica de la adenilciclasa, que requiere de la actividad Gs está reducida en el tejido adiposo de pacientes con PHP1a y las concentraciones de los ácidos grasos libres (AGL) son más bajas en estos pacientes. En ratones, el alelo paterno de GNAS1 no se expresa en el tejido adiposo, lo que se asume también para los seres humanos (Delrue, 2007). Los ratones con pérdida del alelo materno se vuelven obesos, aunque sus tejidos adiposos muestran una respuesta normal a la estimulación β-adrenérgica. De hecho, el análisis detallado de estos roedores sugiere que la obesidad se puede deber a una disminución de la actividad metabólica del tejido adiposo por una reducción de la actividad de los nervios simpáticos.

En contraste, los ratones portadores de un alelo paterno mutante son delgados y muestran una estimulación simpática. Aunque la discrepancia entre los fenotipos de pacientes con PPHP y los ratones con una pérdida de alelo paterno GNAS1 se mantiene sin explicación, las observaciones en ratones sugieren que la desregulación de las vías autonómicas en el SNC podría causar la obesidad de AHO.

En alrededor del 15-20% de los casos el cariotipo convencional es normal por el pequeño tamaño de la región deleccionada, aunque se reportan deleciones crípticas de 2q37, no visibles con la citogenética rutinaria. Algunos individuos con AHO tienen reordenamientos cromosomales de 2q37, como un cromosoma 2 en anillo o una translocación entre el cromosoma 2 y otro cromosoma que provoca deleción de 2q37. La más grande deleción telomérica reportada en la región 2q37 es de 10 Mb, mientras la más pequeña de unas 4Mb. La deleción de genes en esta región cromosómica es el único defecto genético asociado con deleción de 2q37.

Aplicación de estos conocimientos

Los estudios de las interacciones del genotipo con los factores ambientales constituyen un nuevo desafío para establecer el papel de la dieta y la actividad física en la genética de la obesidad, así como para aquellos que evalúan el impacto de los estilos de vida sobre la expresión de los genes.

En la actualidad se desarrollan 3 estrategias principales para emplear la información molecular en el tratamiento de la obesidad. El primer enfoque es el incremento del nivel de enzimas que reducen el almacenamiento de grasa como la hormona leptina. El segundo enfoque es la modulación o cambio de los receptores de moléculas de interés en las células diana y el tercero consiste en la terapia génica.

Un segundo campo de investigación, muy excitante, es el de los receptores hormonales. Alguien con receptores hormonales anormales o con muy pocos receptores normales, podría necesitar una terapia para reparar los genes defectuosos, responsables de la síntesis de los receptores. Las melanocortinas y la hormona estimulante de melanocitos (MSH), activan al menos dos receptores, MC3 y MC4 y se producen en grandes cantidades por el cerebro y la piel. Un grupo de científicos alemanes identificó una rara condición genética causada por mutaciones en el gen POMC y los niños con estas mutaciones mostraron severa obesidad. La obesidad causada por mutaciones del receptor MC4 y POMC se presenta en algunos individuos y familias, lo que confirma el importante papel del sistema de la melanocortina en el balance de energía en humanos. La estimulación de receptores centrales MC4 produce la activación de los nervios simpáticos que inervan el tejido adiposo pardo, de importancia crucial para la termogénesis; es decir, la producción de calor en el cuerpo. En ratas transgénicas con mutaciones del receptor MC4 se incrementa la ingestión.

En la actualidad se prescriben medicamentos para la obesidad, pero desafortunadamente ninguno provoca una efectiva pérdida de peso y los ensayos clínicos tienen limitaciones en la evaluación a largo plazo (Febbraio, 2007).

La reciente caracterización de defectos genéticos puntuales en roedores que desembocan en un fenotipo obeso, ha contribuido a profundizar en las alteraciones metabólicas y endocrinas que están asociadas a la obesidad así como en las vías neuroendocrinas que controlan el gasto energético y la ingestión de alimentos. Se han descrito diversos defectos genéticos en humanos asociados a desórdenes en el balance energético. Todos ellos son muy similares a los cambios o alteraciones genéticas que causan obesidad en roedores.

La obesidad se caracteriza por una gran heterogeneidad fenotípica vinculada a diferencias en los estados de evolución. Cada estadio en el desarrollo de la obesidad (ganancia de peso, mantenimiento del peso y cronicidad, respuesta variable al tratamiento, aparición de comorbilidades) se asocia probablemente con un mecanismo molecular diferente.
El estudio de la expresión genética en los tejidos involucrados en la obesidad puede contribuir a revelar el papel de ciertas señales y proveer una mejor comprensión de los mecanismos de la homeostasia de energía. Si la obesidad se considera una enfermedad de adaptación al medio, una hipótesis es que las bases de la acumulación de la grasa podrían identificarse en genes expresados en los tejidos periféricos y que están implicados en las respuestas a los cambios nutricionales.

CONCLUSIONES

La obesidad es una enfermedad crónica multifactorial, caracterizada por la acumulación excesiva de triacilgliceroles en el tejido adiposo y un aumento del peso corporal, que se acompaña de un elevado riesgo de diabetes, hipertensión arterial, cardiopatía isquémica y algunos tipos de cáncer. La probabilidad de morbi-mortalidad se incrementa en individuos sedentarios y con obesidad central o visceral.

En la mayoría de los casos se produce cuando la ingesta de calorías sobrepasa el gasto energético, sobre todo asociado a estilos de vida dañinos como la alimentación excesiva con muchos carbohidratos y grasas y la falta de ejercicios físicos.

Los genes participan en la aparición y desarrollo de la obesidad con una compleja red de influencias genéticas y ambientales, sometidas a debate.

Las formas genéticas de obesidad no son frecuentes. La obesidad sindrómica se caracteriza por una severa obesidad más un amplio rango de características fenotípicas, cuyos representantes más frecuentes son los síndromes de Prader-Willi, Bardet–Biedl y Alström.

Los síndromes genéticos de obesidad representan oportunidades únicas para comprender el control del balance de energía y se acompañan con frecuencia de retraso mental. El conocimiento de estos aspectos moleculares y genéticos permitirá en el futuro un tratamiento más efectivo de la obesidad y acciones de prevención-promoción de salud más eficaces sobre los individuos susceptibles, algunas en fase de ejecución.

BIBLIOGRAFÍA

1. Bueno Sánchez M. Endocrinología pediátrica en el siglo XXI. El modelo de la obesidad: pasado, presente y futuro. An Pediatr (Barcelona) 60 (supl. 2): 26 – 29, 2004.
   
2. Chen, C… [et al.]. Prader-Willi Syndrome: An Update and Review for the Primary Pediatrician. Clin Pediatr (Filadelfia) 46 (7): 580-91, 2007.
   
3. Chung W K, [et al.]. Molecular physiology of syndromic obesities in humans. Trends in Endocrinology and Metabolism (USA) 16 (6): 267-272, 2005.
   
4. Clément K. Genetics of human obesity. C R Biologies (USA) 329: 608-622, 2006.
   
5. Delrue MA, [et al.]. Fat chance: genetic syndromes with obesity. Clin Genet (USA) 2004, 66 (2) [seriada en línea] http://web.ebscohost.com/ehost/pdf?vid=7&hid=12&sid=dcdfeec8-f43f-4fee-8cf1-1ebae256f3d1%40sessionmgr107 [consultado: 11 oct. 2007].
   
6. Febbraio M A. gp130 receptor ligands as potential therapeutic targets for obesity. J Clin Invest (USA) 117 (4): 841-849, 2007.
   
7. Hennies, HC… [et al.]. Allelic Heterogeneity in the COH1 Gene Explains Clinical Variability in Cohen Syndrome. Am J Hum Genet (USA) 75(1): 138–145, 2004.
   
8. Jones D. End of the line for cannabinoid receptor 1 as an anti-obesity target? Nat Rev Drug Discov (USA) 7(12):961-962, 2008.
   
9. O’Rahilly, S… [et al.]. Genetics of obesity. Phil. Trans. R. Soc B (USA) 361 : 1095–1105, 2006.
   
10. Papoutsakis, C… [et al.]. Gene-Diet Interactions in Childhood Obesity: Paucity of Evidence as the Epidemic of Childhood Obesity Continues to Rise. Personalized Medicine (USA) 2007, 4 (2) [seriada en línea] http://www.medscape.com/viewarticle/561773 [consultado: 12-oct. 2007].
    
11. Power, C… [et al.]. Promising New Causal Explanations for Obesity and Obesity-Related Diseases. Biol Res Nurs (USA) 8 (3): 223-233, 2007.
    
12. Ramlau-Hansen, CH… [et al.]. Subfecundity in Overweight and Obese Couples. Hum Reprod (USA) 22(6):1634-1637, 2007.
    
13. Sørensen, TIA… [et al.]. Obesity genes. BMJ (UK) 322(7287):630-631, 2001.
    
14. Vallee D, [et al.]. A novel PHF6 mutation results in enhanced exon skipping and mild Börjeson-Forssman-Lehmann syndrome. J Med Genet (USA) 41(10): 778–783, 2004.

ANEXOS